想象一下永远不会受伤。你可以不眨眼就摔断胳膊，不流汗就生产。这是对那些感觉不到痛苦的人来说的现实，他们的秘密可以帮助我们其他人摆脱痛苦。
几个世纪以来，疼痛的问题一直没有简单的答案。它是每个人日常生活的一部分，给数百万患有慢性疾病、治疗无效的人带来持续的痛苦。但现在，关于疼痛本质的新答案不是来自日常的、普通的体验，而是来自不寻常的体验:来自少数根本没有体验过疼痛的人。
由于基因突变，这些“现实版x战警”从出生起就没有痛苦。对它们的研究揭示出，在所有其他影响我们感受疼痛的复杂因素中，基因的作用可能是至关重要的。
烧伤、流血和淤青
直到60多岁，71岁的乔·卡梅伦(Jo Cameron)还以为自己和其他人一样——可能更容易出事故，更无忧无虑，更随遇而安，但这并不是她与众不同的地方。
不过，当她的胳膊被炊具烫伤时，是肉烧焦的气味，而不是疼痛，使她意识到受伤。当她割伤自己时，她只注意到血从伤口上滴下来。当她的车撞进沟里翻倒时，她爬了出来，去帮助另一辆车的司机，而没有注意到自己的伤口和瘀伤。“我的大脑不会阻止我做一些傻事，”她说。
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直到乔做了一次非常痛苦的手部手术，医生才发现她完全没有疼痛感。在手术前，她曾戏弄过麻醉师，说手术后她不需要任何止痛药。几小时后，他去看了她，发现她果然言出必行，他惊呆了。她嘴里连一粒扑热息痛都没有。
几个月后，乔与因弗内斯瑞格莫尔医院的麻醉顾问医生德夫吉特·斯里瓦斯塔瓦(Devjit Srivastava)博士和伦敦大学学院沃尔夫森生物医学研究所的分子生物学家詹姆斯·考克斯(James Cox)博士合作，以了解更多关于她对疼痛的惊人快乐。由于我们分析人类基因组的能力不断增强，他们发现，乔是世界上一个不断增长但仍然很小的群体中的一员，他们拥有不受疼痛影响的基因。
以乔为例，他们发现她控制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的基因发生了突变。这种酶控制一种名为大麻酰胺的脑脂的释放，这种脂与细胞表面的大麻素受体结合，这是细胞相互传递疼痛、食欲、情绪和记忆信号的化学系统的一部分。Anandamide能有效模仿大麻素类药物的效果。动物实验已经表明，FAAH基因的不活跃导致更多的循环anandamide -导致它们被适度间隔，减少疼痛，改善情绪和较差的记忆。因此，anandamide被称为“极乐分子”就不足为奇了。
Jo还显示出一种被称为FAAH- out的相关基因的缺失，该基因似乎在调控FAAH中起着作用。这种基因的奇异性让科学家们兴奋不已，因为针对FAAH-OUT为开发止痛药物提供了一条可能的新途径。
乔的儿子也有FAAH- out微缺失(她怀疑她的父亲也有)，但没有FAAH突变，所以乔可能是一个极端的例子。她体内循环的anandamide含量几乎是正常水平的两倍，这也许可以解释为什么髋关节手术后给她注射吗啡时她会剧烈不适。“这就像服用了过量止痛药，因为我的大脑里已经有大量的止痛药了。我有生以来第一次感到非常难受。”
anandamide也可以解释乔异常积极和健康的性格。乔说她经常丢东西，什么也不担心。
她说:“我对大多数事情都很满意，我认为这些事情可能会让我的家人很恼火。”“我父亲也是这样。”即使当她的第一任丈夫去世，撇下她去照顾一个年幼的孩子时，乔也没有被悲伤或焦虑所淹没。“显然，我很难过，但我只是应付了。我想他了，但我刚上车。如果一切都不顺利，我就进入实用模式。我对任何事情都不会深究。”
她说，她的记忆力是无可救药的。“我丈夫不得不买很多昂贵的新车钥匙，因为我什么都丢了——我把东西放了，却不知道它们在哪里。”
所有这些特征都可以用乔体内高水平的anandamide来解释。研究发现FAAH功能的丧失和anandamide的提高会导致疼痛敏感性的降低，恐惧记忆的消除，焦虑和短期记忆问题的减少。它还能加速伤口愈合，这也解释了乔非凡的自我恢复能力。
“我经常割伤自己，但你几乎看不到任何伤疤。当我被太阳晒伤时，你可以看到一些白色的痕迹，但我确实愈合得非常快，这很奇怪。”
没有付出就没有收获
anandamide是乔的案例如此特殊的原因。巴斯大学疼痛研究中心主任克里斯·埃克莱斯顿教授说，对于没有疼痛的人来说，保持健康直到晚年是不寻常的。
他说:“如果你从未经历过疼痛，也不害怕受到伤害，那么你的大脑皮层就不会发育出那部分。”“疼痛是一种教练:一种告诉你环境中潜在危害的方法;一种驱动你的动机系统的方法，这样你就可以避免危险。”
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事实上，我们大多数人都需要痛苦来学习和生存。根据社会心理学家和作家布罗克·巴斯蒂安博士的说法，我们需要痛苦才能感受到幸福。“我们需要痛苦来对比快乐，”他写道。“没有它，生活就会变得枯燥、无聊，完全不受欢迎。”但乔的个人魅力似乎帮助她克服了这个残酷的事实。
但她并不是唯一感觉不到疼痛的人。几十年来，科学家们一直在研究无疼痛的人，希望能更好地理解疼痛。许多人患有一组称为HASANs(遗传性感觉和自主神经病变)的疾病，这意味着他们的痛觉感受器——向大脑和脊髓发送疼痛信号的神经细胞——不能正常工作。这些病症有遗传来源，并在家族中遗传。
但最近，研究人员利用基因测序技术已经能够追踪到其他基因特征，这些特征与疾病或受损的痛觉细胞无关，但似乎影响了我们所有人的疼痛信号。
伦敦大学学院(UCL)的高级讲师詹姆斯·考克斯(James Cox)博士是该领域的领军人物之一，在过去15年里，他一直在研究遗传性疼痛不敏症的家庭。2006年，他所在的研究小组发现，巴基斯坦北部的三个家庭对疼痛完全免疫，因为一种名为SCN9A的基因发生了突变，这种基因调节一种名为Nav1.7的钠通道神经信号机制。
最近，他研究了意大利的一个疼痛不敏感家族，发现疼痛信号调节基因ZFHX2的突变是罪魁祸首。
总的来说，这项研究表明，基因通过两种方式影响我们的疼痛:一是调节我们系统中天然止痛药的数量，二是调节疼痛信号传递的化学和电子通道。
每一次这样的研究被公开，就有更多的无痛患者站出来。自从在巴基斯坦发现了具有SCN9A突变的家庭以来，世界各地发现了更多具有相同特征的家庭。因为乔的案子在英国发布2019年3月，80个家庭联系考克斯，说他们有类似的经历，并自愿接受研究。
他说:“我们现在正在解决这些问题。”“共同的主题是，他们都对疼痛极度不敏感，所以我希望当我们得到这些人的DNA时，我们会找到更多的家庭进行研究。”
新志愿者的蜂拥而至很重要，因为这可能表明，没有疼痛的情况并不像人们想象的那样罕见。考克斯说：“可能有无数人与乔有类似的经历。”。“可能只是基因或突变尚未被发现。”但这也为寻找其他在疼痛系统中很重要的基因打开了大门，并可能导致新的更好的止痛靶点。考克斯说：“现在非常需要新的止痛药。”。
杰夫·伍兹教授和剑桥医学研究所的一个研究小组对196名首次分娩时没有要求或需要镇痛的妇女进行了研究，发现KCNG4基因的一种罕见但绝不是一次性的变异“显著过度呈现”。基因变异似乎会影响子宫中感觉神经元发出的疼痛通道信号。
许多现有的止痛药——例如阿片类药物——本质上是草药的复杂版本。它们没有仔细地针对疼痛，所以很难剂量，这可能导致上瘾，过量和令人不快的副作用。与此同时，大约五分之一的人患有慢性疼痛，对一些人来说，无论使用什么药物，疼痛都不会消退。
因此，制药行业意识到这一点，以及围绕阿片类药物成瘾流行病的宣传，正在密切关注。制药公司已经意识到SCN9A突变的重要性，并一直在研究钠通道Nav1.7的特异性阻滞剂作为可能的新的靶向止痛药。
痛苦的多面性
埃克莱斯顿说，毫无疑问，直到最近，疼痛的基因还没有得到充分的研究。“这仍然是人们正在做的非常小的一部分，因为，尽管我们有新的方法来检查遗传学，疼痛是一个非常复杂的系统，仍然很难知道在哪里寻找正确的疼痛传导机制。”
他说，重要的是，在寻找不会消失的疼痛治疗方法时，遗传学并不是孤立地看待其他因素，如压力、环境、心理和年龄。新领域表观遗传学他说，环境改变基因表达方式的方式也至关重要。
他说:“我们需要知道为什么有些人会出现难治性疼痛，是否有遗传倾向，以及这种倾向是如何表现出来的。”
从人类的角度来看，世界各地出现的数百名无痛人士最有趣的一点或许是，他们确实存在。从表面上看，感觉不到疼痛并没有进化上的优势。它增加了被割伤、击打和敲打的风险，而这些都是感觉不到的。生命很可能短暂，因为大脑不太可能学习自我保护策略。
然而，这就是乔，接近老年，积极，健康，对生活充满热情，感觉就像她一直以来一样，没有痛苦的生活是正常的。这是数百万处于持续痛苦中的人想要的。乔认为她的基因可能会帮助他们:她很高兴不断走进公众的视野来促进这项研究，以确保它继续下去。“令人难以置信，所有的兴趣，”她说。“我是一个非常普通的人。”
作者
西蒙是一名自由科学和健康作家
